Neurotransmisión y Neuromodulación

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INVESTIGADOR PRINCIPAL

Garcia Delicado, Esmerilda
esmerild@vet.ucm.es
Tel. 91 394 38 94
Magdalena Torres Molina
mitorres@vet.ucm.es
Tel. Tel. 91 394 38 91
DIRECCIÓN

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular IV

Facultad de Veterinaria, UCM
Avda. Puerta de Hierro s/n. Madrid 28040

Información del grupo

El grupo de Neurotransmisión y Neuromodulación es un grupo de investigación básica compuesto por profesores de los Departamentos de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Veterinaria y Farmacia, del Departamento de Farmacología y Toxicología de la Facultad de Veterinaria y del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de la UCM, y contratados predoctorales y postdoctorales.

Uno de los ejes principales de su investigación es conocer la implicación de la señalización purinérgica en el desarrollo del sistema nervioso y en el manteniendo de sus funciones. Utilizando diferentes aproximaciones experimentales ha confirmado que los receptores de nucleótidos, actuando de manera coordinada con otros componentes del sistema purinérgico participan en el proceso de diferenciación neuronal y en la formación de nuevas neuronas en el adulto. Los receptores presentes en neuronas y en células gliales también están implicados en el mantenimiento de la función neuronal regulando la expresión de genes pro-supervivencia en situaciones de daño neuronal. Investigaciones recientes han contribuido a esclarecer el papel dual que ejerce el receptor P2X7 en el sistema nervioso. Los niveles de expresión y de estimulación de este receptor son determinantes para inducir procesos tan dispares como proliferación o muerte celular. La función de este receptor está alterada en modelos murinos de enfermedad de Alzheimer, epilepsia o Parkinson. Las últimas investigaciones apuntan que podría ser un posible biomarcador. Otras investigaciones van dirigidas a analizar la implicación del sistema purinérgico y otros sistemas neurotransmisores en el dolor neuropático.

Otro de los ejes principales del grupo es el estudio de mecanismos básicos de excitabilidad, transmisión sináptica, plasticidad, así como de los mecanismos moleculares implicados en su regulación, prestando especial atención a los receptores metabotrópicos de glutamato. Utilizando distintas aproximaciones experimentales se ha puesto de manifiesto que diferentes alteraciones sinápticas son la causa de numerosas patologías, una de estas el síndrome de X frágil, es la segunda causa más frecuente de retraso mental en humanos, y se produce por la ausencia de la proteína FMR. En un modelo animal de X frágil se ha evidenciado pérdida de mecanismos de plasticidad en diferentes tipos de sinapsis y se analizan las alteraciones moleculares, así como posibles bimarcadores. Por otro lado, el desequilibrio entre transmisión excitadora e inhibidora es la causa de la epilepsia y el conocimiento de la regulación de la transmisión sináptica excitatoria e inhibitoria es esencial para poder encontrar tratamientos eficaces. Otras investigaciones van dirigidas al estudio de mecanismos de muerte neuronal y de neuroprotección en modelos de enfermedad neurovascular (isquemia cerebral) y de enfermedades neurodegenerativas.

Reseña

Dra ESMERILDA GARCÍA DELICADO

Licenciada (1982) y Doctora en Biología con Premio Extraordinario (1987) por la Universidad de Murcia. Actualmente es Catedrática de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Complutense de Madrid.

Se inició en la investigación como alumna interna del Departamento Interfacultativo de Bioquímica de la Universidad de Murcia, donde realizó la Tesina de Licenciatura bajo la dirección del Dr. Juan Carmelo Gómez Fernández, y la mayor parte del trabajo experimental de su Tesis Doctoral, gracias al disfrute de una beca del FIS. En 1986 se trasladó a la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid junto con su directora de Tesis, la Dra. Mª Teresa Miras Portugal, donde ha desarrollado toda su carrera docente e investigadora.

Su investigación se ha centrado en el estudio de diferentes etapas de la señalización mediada por los nucleótidos extracelulares. Contribuyó a la caracterización del transportador de nucleósidos en diferentes modelos neurales, etapa fundamental para recuperar los niveles intracelulares de adenosina, el producto final de la hidrólisis extracelular de los nucleótidos. Estudios realizados en células cromafines pusieron de manifiesto que el transportador de difusión facilitada (SLC29) estaba regulado por procesos de fosforilación-defosforilación como se demostró posteriormente para otros transportadores de neurotransmisores. En los últimos años la línea de investigación se ha dirigido principalmente al estudio de los receptores de nucleótidos y sus implicaciones en procesos de neuroprotección con el fin de identificar nuevas dianas terapéuticas.

Ha participado en más de 30 proyectos de investigación nacionales y europeos.

Dra. MAGDALENA TORRES MOLINA

Licenciada (1984) y Doctora en Ciencias Químicas (1987), especialidad Bioquímica, por la Universidad de Murcia (UMU). Catedrática de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Complutense de Madrid desde 2010.

Magdalena Torres Molina es Catedrática de Bioquímica y Biología Molecular en la UCM desde 2010. Su carrera científica se inició en 1982, siendo estudiante de 4º de Bioquímica, bajo la tutela de la Profesora María Teresa Miras en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Murcia. Ha publicado 78 artículos científicos y 5 capítulos de libros y presentado más de 150 comunicaciones a Congresos. Ha sido invitada como ponente a 8 congresos (7 internacionales y 1 nacional). Realizó breves estancias en diferentes centros de investigación como miembro de diferentes proyectos colaborativos, como en el Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (Estrasburgo, Francia), Goethe Universität (Frankfurt am Main, Alemania) y NIH (Bethesda, EE.UU.). Realizó una estancia investigadora más larga en la Universidad de Virginia (Charlottesville, EE.UU.), iniciando una línea de investigación que continuó a su regreso a España y que supuso el inicio de su labor como líder de grupo. Ha sido IP de 20 proyectos de investigación con financiación estable de los diferentes Ministerios y agencias desde 1994 y ha sido miembro del equipo de investigación de otros 25 proyectos. Es revisora de numerosas revistas científicas y evaluadora de proyectos para diferentes agencias. Ha dirigido 9 tesis doctorales (una no presentada), la mayoría de ellas como directora única. También ha supervisado diferentes DEA, TFM y TFG y ha sido tutora académica de diferentes tesis y numerosos TFM, dentro del Máster en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina (BBMB) y del programa de Doctorado del BBMB. A lo largo de su carrera científica ha trabajado en diferentes líneas de investigación, aunque siempre en Neurobiología. Sexenios de investigación concedidos: 6 (último sexenio: tramo 2015-2020, fecha notificación 02-06-2021). Índice h 30/33 (Scopus/Google Scholar). Citaciones totales: 3187 (Google Scholar); ORCID: 0000-0002-3893-8569; ResearchID: E-6150-2017; Scopus author Id: 7402581232; Google Scholar: 9D3NI3OAAAAJ.

Objetivos estratégicos

Líneas de investigación

Señalización y fisiología de los receptores de nucleótidos en poblaciones de neuronas y astrocitos de cerebelo, corteza e hipocampo.

Estudio de los receptores de nucleótidos en la diferenciación neuronal, implicación en el desarrollo axonal y dendrítico.
Papel de los receptores nucleotídicos en neuroprotección y neuroregeneración. Interacción de los receptores nucleotídicos con otros sistemas neurotransmisores y de factores de crecimiento.
Identificación de los mecanismos reguladores de la neurogénesis en el cerebelo posnatal murino.
Identificación de los mecanismos reguladores de la neurogénesis en la zona subependimaria en el adulto.
Implicación de los receptores purinérgicos en la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas. Búsqueda de nuevas dianas terapeúticas.
Proteómica especifica de tipo celular en enfermedad de Huntington y Parkinson para la identificación de nuevas dianas terapéuticas.
Acoplamiento excitación-secreción de hormonas y neurotransmisores.
Nuevas dianas farmacológicas para el tratamiento del dolor neuropático.
Señalización presináptica de receptores metabotrópicos y regulación de la transmisión sináptica; alteraciones en el Síndrome del X Frágil.
Control de la excitabilidad por mGlu7 y su implicación en epilepsia.
Excitabilidad y la plasticidad de las neuronas del hipocampo durante el desarrollo y en modelos animales de patologías relacionadas con el aprendizaje y la memoria (trastornos del espectro autista).
Escisión de ectodominios proteicos en el SNC. Mecanismos fisiopatológicos y nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de los trastornos del espectro autista (TEA).
Biomarcadores de diagnóstico de TEA en líquido cefalorraquídeo.
Neurodegeneración: Mecanismos de muerte neuronal y su señalización.
Neuroprotección en modelos de enfermedad neurovascular (Isquemia cerebral) y de enfermedades neurodegenerativas.
Relación entre glutamato cerebral, glutamato plasmático y daño isquémico. Técnicas de imagen para evaluar daño isquémico.
Estudio de la plasticidad de la excitabilidad intrínseca en el hipocampo de rata en desarrollo.
Neuroprotección por fitoestrógenos y nitronas.

Objetivos estratégicos

Estudio de la señalización diferencial de los receptores nucleotídicos, en especial el receptor ionotrópico P2X7, en neuronas y astrocitos de distintas áreas del cerebro, cerebelo, corteza e hipocampo.
Estudio del efecto de los nucleótidos en la supervivencia y diferenciación de poblaciones neuronales y gliales, y análisis de los mecanismos intracelulares implicados. Se centrarán en la cascada de las MAP quinasas y la proteína GSK3, así como en los genes inducidos que podrían mediar tanto respuestas protectoras como reparadoras, y su interacción con la señalización activada por factores de crecimiento y neurotrofinas.
Análisis de la expresión de receptores y otros componentes del sistema purinérgico como ectoenzimas o el transportador vesicular de nucleótidos VNUT y su función en la progresión y diferenciación de los distintos linajes de progenitores neurales cerebelosos.
Estudio del papel de los receptores purinérgicos en la neurogénesis adulta en el cerebro murino en la zona subependimal (SEZ) del ventriculo lateral y en la zona granular del giro dentado (SGZ).
Identificación y caracterización funcional de los receptores nicotínicos alfa9 en neuronas de los ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal de la rata en modelos de dolor neuropático (ligadura parcial y constricción crónica del nervio ciático de la rata).
Papel de los receptores nucleotídicos en el dolor neuropático.
Control de la transmisión sináptica y mecanismos de plasticidad por receptores metabotrópicos. Estudio en un modelo de sinaptogénesis defectuosa (síndrome X frágil). Estudio de diferentes sinapsis, como la establecida entre las fibras paralelas y las neuronas de Purkinje en el cerebelo. Analizando el papel de βARs en PF-PC LTP. Rescate farmacológico de la potenciación mediada por los βARs en las sinapsis PF-PC de ratones ratones FMRP-/-. Rescate Molecular de la potenciación mediada por los βARs en las sinapsis PF-PC de ratones ratones FMRP-/-. Otra sinapsis estudiada es la establecida en hipocampo entre CA1-CA3, en esta sinapsis la regulación por GluR7 está ausente en ratones FMRP-/-.
Estudio los corteomas o ‘sheddomes’ en LCFR y en fracciones solubles de corteza cerebral de ratones FMRP-/- (modelo de X-frágil). En los últimos años también se ha puesto de manifiesto que la excisión de ectodominios, un mecanismo de modificación postraduccional, también puede verse alterado por los cambios en la transmisión sináptica. El análisis de los ectodominios liberados en el líquido cefalorraquídeo y en el plasma, así como el análisis proteómico masivo de las sinapsis puede constituir una fuente importante de biomarcadores de diferentes patologías.
Análisis de alteraciones de la excitabilidad intrínseca y su plasticidad mediante técnicas electrofisiológicas y neuroquímicas en ratones FMRP-/-. Se pretende poner de manifiesto la importancia de la excitabilidad intrínseca y su plasticidad en relación al procesamiento neuronal. La alteración de las mismas en podría estar implicada en los cambios que subyacen a la afectación de la memoria y aprendizaje en este modelo.
El síndrome de X frágil, por ausencia de la proteína FMRP, se caracteriza por la alteración de la síntesis de numerosas proteínas sinápticas, aumento de la excitabilidad y, en un 30 % de los casos, episodios epilépticos (i) analizar si el mGlu7 ejerce la acción dual, observada en sinapsis excitadoras, en las sinapsis inhibitorias, ya que una potenciación de la transmisión sináptica inhibitoria podría explicar la acción antiepiléptica de algunos agonistas de este receptor (ii) Comprobar el efecto de la estimulación de este receptor en modelos de epilepsia mediante registros de campo, puesto que se expresa tanto en terminales excitadoras como inhibidoras, se suprimirá su expresión en poblaciones de neuronas glutamatérgicas y en interneuronas GABAérgicas mediante el empleo de partículas adenovirales con shRNAs bajo promotores específicos para ambos tipos neuronales. (iii) Analizar posibles alteraciones en la excitabilidad de las neuronas hipocampales asociadas a canalopatías en ratones modelo X frágil. (iv) Analizar mediante análisis de proteómica masiva cambios en la expresión de proteínas sinápticas asociados al aumento de la excitabilidad, analizando terminales sinápticos, y modificaciones del procesamiento extracelular de proteínas sinápticas, analizando líquido cefalorraquídeo con el fin de identificar marcadores relevantes para esta patología.