Objetivos estratégicos

• Estudio de la señalización diferencial de los receptores nucleotídicos, en especial el receptor ionotrópico P2X7, en neuronas y astrocitos de distintas áreas del cerebro, cerebelo, corteza e hipocampo.
• Estudio del efecto de los nucleótidos en la supervivencia y diferenciación de poblaciones neuronales y gliales, y análisis de los mecanismos intracelulares implicados. Se centrarán en la cascada de las MAP quinasas y la proteína GSK3, así como en los genes inducidos que podrían mediar tanto respuestas protectoras como reparadoras, y su interacción con la señalización activada por factores de crecimiento y neurotrofinas.
• Análisis de la expresión de receptores y otros componentes del sistema purinérgico como ectoenzimas o el transportador vesicular de nucleótidos VNUT y su función en la progresión y diferenciación de los distintos linajes de progenitores neurales cerebelosos.
• Estudio del papel de los receptores purinérgicos en la neurogénesis adulta en el cerebro murino en la zona subependimal (SEZ) del ventriculo lateral y en la zona granular del giro dentado (SGZ).
• Identificación y caracterización funcional de los receptores nicotínicos alfa9 en neuronas de los ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal de la rata en modelos de dolor neuropático (ligadura parcial y constricción crónica del nervio ciático de la rata).
• Papel de los receptores nucleotídicos en el dolor neuropático.
• Control de la transmisión sináptica y mecanismos de plasticidad por receptores metabotrópicos. Estudio en un modelo de sinaptogénesis defectuosa (síndrome X frágil). Estudio de diferentes sinapsis, como la establecida entre las fibras paralelas y las neuronas de Purkinje en el cerebelo. Analizando el papel de βARs en PF-PC LTP. Rescate farmacológico de la potenciación mediada por los βARs en las sinapsis PF-PC de ratones ratones FMRP-/-. Rescate Molecular de la potenciación mediada por los βARs en las sinapsis PF-PC de ratones ratones FMRP-/-. Otra sinapsis estudiada es la establecida en hipocampo entre CA1-CA3, en esta sinapsis la regulación por GluR7 está ausente en ratones FMRP-/-.
• Estudio los corteomas o ‘sheddomes’ en LCFR y en fracciones solubles de corteza cerebral de ratones FMRP-/- (modelo de X-frágil). En los últimos años también se ha puesto de manifiesto que la excisión de ectodominios, un mecanismo de modificación postraduccional, también puede verse alterado por los cambios en la transmisión sináptica. El análisis de los ectodominios liberados en el líquido cefalorraquídeo y en el plasma, así como el análisis proteómico masivo de las sinapsis puede constituir una fuente importante de biomarcadores de diferentes patologías.
• Análisis de alteraciones de la excitabilidad intrínseca y su plasticidad mediante técnicas electrofisiológicas y neuroquímicas en ratones FMRP-/-. Se pretende poner de manifiesto la importancia de la excitabilidad intrínseca y su plasticidad en relación al procesamiento neuronal. La alteración de las mismas en podría estar implicada en los cambios que subyacen a la afectación de la memoria y aprendizaje en este modelo.
• El síndrome de X frágil, por ausencia de la proteína FMRP, se caracteriza por la alteración de la síntesis de numerosas proteínas sinápticas, aumento de la excitabilidad y, en un 30 % de los casos, episodios epilépticos (i) analizar si el mGlu7 ejerce la acción dual, observada en sinapsis excitadoras, en las sinapsis inhibitorias, ya que una potenciación de la transmisión sináptica inhibitoria podría explicar la acción antiepiléptica de algunos agonistas de este receptor (ii) Comprobar el efecto de la estimulación de este receptor en modelos de epilepsia mediante registros de campo, puesto que se expresa tanto en terminales excitadoras como inhibidoras, se suprimirá su expresión en poblaciones de neuronas glutamatérgicas y en interneuronas GABAérgicas mediante el empleo de partículas adenovirales con shRNAs bajo promotores específicos para ambos tipos neuronales. (iii) Analizar posibles alteraciones en la excitabilidad de las neuronas hipocampales asociadas a canalopatías en ratones modelo X frágil. (iv) Analizar mediante análisis de proteómica masiva cambios en la expresión de proteínas sinápticas asociados al aumento de la excitabilidad, analizando terminales sinápticos, y modificaciones del procesamiento extracelular de proteínas sinápticas, analizando líquido cefalorraquídeo con el fin de identificar marcadores relevantes para esta patología.