> INFORMACIÓN DETALLADA DEL GRUPO:

El IP se ha dedicado en exclusiva a la especialidad de la Oncología Médica desde hace más de 30 años desarrollando una actividad asistencial, de investigación y docente difícilmente separables. La respuesta científica del IP en investigación clínica y traslacional ha permitido el desarrollo de numerosos ensayos clínicos con citotóxicos y con nuevos fármacos dirigidos frente a dianas específicas moleculares (oncofarmacogenómica) y también orientados a la individualización del tratamiento (oncofarmacogenética) para identificar los pacientes con más probabilidades de responder. En los últimos años ha desarrollado en el Hospital Clínico San Carlos una Unidad de Investigación Traslacional para acercar con la mayor rapidez posible los aspectos básicos a la clínica (“bench to bedside”). Para ello se han puesto en marcha diversos proyectos con análisis de factores predictivos y pronóstico. La Unidad de Investigación Traslacional del Hospital Clínico San Carlos de Madrid ha mostrado su potencial a lo largo de los últimos años mediante el desarrollo de unidades de investigación clínicas y de laboratorio, y está comprometida con el desarrollo de todas las líneas anteriormente ya expuestas. La identificación de factores predictivos de respuesta a los nuevos fármacos dirigidos frente a dianas moleculares es una necesidad perentoria para realizar una medicina más eficaz y eficiente. Estos fármacos son eficaces en una parte de los enfermos a los que se administra y se hace absolutamente necesaria su optimización. El grupo está constituido por profesionales médicos dedicados a la asitencia y a la investigación clínica, con un importante grupo de apoyo de data-manager y de enfermería de investigación así como una infrastructura de laboratorio de investigación dotado con medios y personal altamente cualificado y de excelencia.

> OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

1. Desarrollo y mantenimiento de la plataforma de ensayos clínicos (Fases I, II y III).

2. Seguir siendo una unidad de referencia en análisis de los genes de susceptibilidad y alcance en los tumores más frecuentes.

3. Consolidar la plataforma de biomarcadores pronósticos y predictivos de dianas terapéuticas en cáncer de colon.

4. Consolidar la plataforma de CTC (células tumorales circulantes) en cáncer de mama, colon y desarrollarla en otros tumores como pulmón y próstata.

5. Continuar siendo un grupo líder dentro de la Red de Investigación de Centros de Cáncer (RTICC) del Instituto Carlos III.

> LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN LIGADAS A LOS OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

1. Evaluación clínica de la actividad terapéutica de nuevos fármacos y combinaciones y estudios farmacodinámicos, farmacocinéticos y farmacogenómicos en distintos tumores sólidos (mama, ovario, pulmón, colon…). Estudio farmacogenómico de factores predictivos de respuesta y toxicidad en cáncer de colon, mama y pulmón. Análisis de la expresión global de genes (microarrays de RNA y DNA).
2. Estudio de determinantes moleculares patológicos y farmacodinámicos (tissue arrays e inmunohistoquímica y FISH) y farmacogenéticos.
3. Estudio de células circulantes (tumorales y endoteliales) en sangre periférica en cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Análisis de su valor pronóstico y predictivo de respuesta y de progresión a la quimioterapia. Cambio solicitado: 3. Estudio de células tumorales circulantes y/o DNA tumoral circulante en sangre periférica en cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Análisis de su valor pronóstico y predictivo de respuesta y de progresión a la quimioterapia.
4. Mecanismos moleculares de la susceptibilidad genética al cáncer (Síndrome de Mama-Ovario y Síndrome de Lynch).
5. Consolidar la plataforma de microarrays y microRNA.

> OTROS MIEMBROS DEL GRUPO:

Alfonso San Segundo, Rosario
Bando Polaino, Inmaculada
Cabezas Camarero, Santiago
Caldés Llopis, Trinidad
Campuzano Ruiz, Susana
Casado Herráez, Antonio
Cobaleda Esteban, Belén
de la Hoya Mantecón, Miguel
De la Orden García, Virginia
García Barberán, Vanesa
García Paredes, Beatriz
García Sáenz, José Ángel
Garre Rubio, Pilar
González Larriba, José Luis
Guio Lucas, Rosa María
Llovet Rodríguez, Patricia
López Perolio, Irene
Manzano Fernández, Aránzazu
Marquina Ospina, Gloria
Martín Morales, Lorena
Mediero Valeros, Beatriz
Merino Avila, Sandra
Moreno Antón, Fernando
Olivera Pérez-Frade, Helena
Paz Cabezas, Mateo
Pérez Segura, Pedro
Pérez-Villamil, Beatriz
Pingarrón Carrazón, José Manuel
Puente Vázquez, Javier
Rafael Fernández, Sara
Rodríguez Damiano, Raquel
Sastre Valera, Javier
Tosar Iglesias, Alicia
Vidaurreta Lázaro, Marta

> INFORMACIÓN DETALLADA DEL GRUPO:

Desde su creación en el año 1992, el Grupo de Cáncer y Obesidad ha desarrollado numerosos Proyectos de Investigación en los que han colaborado investigadores del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense, e investigadores pertenecientes a los Servicios de Cirugía II, Anatomía Patológica y Oncología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Los principales objetivos de los trabajos llevados a cabo se han dirigido, fundamentalmente, al establecimiento del diagnóstico y del pronóstico molecular de pacientes afectados de diferentes procesos carcinogénicos. En último término, estos estudios serán de utilidad en la instauración de protocolos terapéuticos personalizados, en función de las alteraciones moleculares detectadas.

En la actualidad, los tipos tumorales que se investigan son el cáncer no microcítico de pulmón y los cánceres gastrointestinales, especialmente el cáncer colorrectal y el cáncer gástrico.

Entre los logros de los últimos años, cabe destacar los resultados relativos a la investigación de la función telomérica en cáncer no microcítico de pulmón y en cáncer colorrectal, habiéndose encontrado interesantes asociaciones con el pronóstico de los pacientes afectados por estas patologías. De acuerdo con los datos de los trabajos del Grupo, consideramos que el diferente valor que como factor pronóstico tiene el estatus telomérico en distintos tipos de cánceres humanos, podría explicarse a través del análisis de moléculas relacionadas con las vías de senescencia celulares. Así, se podría establecer una firma genética integrada por un reducido número de moléculas, que sería de utilidad en el establecimiento del pronóstico de pacientes afectados por las patologías objeto de estudio y que han sido sometidos a cirugía de intención curativa.

> OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

Los objetivos que se relacionan a continuación se pretenden alcanzar investigando tres tipos tumorales de alta incidencia en nuestra sociedad, como son: el cáncer no microcítico de pulmón (CNMP), el cáncer colorrectal (CCR) y el cáncer gástrico (CG).

1. Corroborar en, al menos, 100 casos de CNMP y 100 casos de CCR la utilidad de la firma genética que relaciona senescencia y longitud telomérica y que ha sido previamente identificada por nuestro grupo de trabajo. Ampliar el estudio de dicha firma genética a una población de, al menos, 100 cánceres gástricos.
2. Analizar la implicación pronóstica de los genes incluidos en la firma genética del 1er objetivo en CNMP, CCR y CG.
3. Analizar los niveles de expresión de los RNAs teloméricos (TERRAS) en una subpoblación de los tipos tumorales que se consideran. Establecer correlaciones con la actividad telomerasa de las muestras y con la longitud de los telómeros.
4. Estudiar mecanismos de regulación epigenética relacionados con la función telomérica, a través del análisis de hipermetilación del DNA subtelomérico.
5. Investigación de moléculas implicadas en invasión tumoral, a través del análisis del Degradoma Tumoral en CNMP, CCR y CG.
6. Investigar niveles de expresión de los genes MDGA1 y MDGA2, ambos caracterizados por el grupo de investigación, en los tipos tumorales objeto de estudio.
7. Análisis de la implicación de la proteína MDGA2 en procesos de migración y adhesión celular.

> LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN LIGADAS A LOS OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

1. Estudio de factores pronóstico de tipo molecular en cáncer pulmonar, colorrectal y gástrico
2. Análisis de mecanismos moleculares relacionados con la carcinogénesis pulmonar, colorrectal y gástrica
3. Investigación de moléculas implicadas en invasión y adhesión celular y su interés en cáncer
4. Obesidad y Cáncer

> OTROS MIEMBROS DEL GRUPO:

De Juan Chocano, Carmen
De la Serna Esteban, Sofía Cristina
Domínguez Serrano, María Inmaculada
Fernández Marcelo, Tamara
García Botella, Alejandra
Gómez Martínez, Ana María
Head Abad, Jacqueline
Hernando Trancho, Florentino J
Iniesta Serrano, Pilar
Jarabo Sarceda, José Ramón
Martín García-Almenta, Ester
Morán Millán, Alberto
Pascua García, Irene
Pérez Aguirre, Elia
Sánchez Pernaute, Andrés

> INFORMACIÓN DETALLADA DEL GRUPO:

Investigación oncológica traslacional, con 3 líneas prioritarias: A) Diagnóstico precoz y riesgo de cáncer: Búsqueda de biomarcadores de riesgo de malignización en síndromes hereditarios, lesiones preneoplásicas y mucosa morfológicamente normal. B) Progresión tumoral: biomarcadores de recurrencia y/o supervivencia. C) Dianas terapéuticas.

A) El grupo ha identificado deleciones en genes supresores de tumores en mucosa normal de boca, pulmón y lesiones preneoplásicas de esófago y estómago asociadas a incremento del riesgo de cáncer. Actualmente investiga el papel de la determinación de HPV y marcadores inmunohistoquímicos en citología en el cribado de pacientes de riesgo de cáncer anal. Ha analizado y está analizando diversos aspectos de síndromes hereditarios (Ej: Lynch). B) Está desarrollando una clasificación molecular por microarrays de expresión que permite diferenciar los cánceres de pulmón estadío I con mejor pronóstico, ha analizado por proteómica biomarcadores de infiltración muscular en cáncer de vejiga o de recurrencia en meningiomas. C) Dianas terapéuticas: Análisis de nuevos marcadores de respuesta terapéutica a inhibidores de EGFR en pulmón y colon, HER2 en cáncer gástrico.

> OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

1. Definir un predictor de supervivencia en cáncer de pulmón mediante perfiles de expresión.
2. Identificar biomarcadores de progresión en cáncer de vejiga.
3. Identificar marcadores de respuesta al tratamiento con inhibidores de EGFR en cáncer de colon.

> LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN LIGADAS A LOS OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

1. Biomarcadores de riesgo de malignización
2. Progresión tumoral: Clasificación molecular del cáncer de pulmón no microcítico con implicaciones pronósticas y terapéuticas.

> OTROS MIEMBROS DEL GRUPO:

Barderas Manchado, Rodrigo
Cerón Nieto, Mª de los Ángeles
Cortés Toro, Jose Antonio
Díaz del Arco, Cristina
Fernández Aceñero, Marta Jesús
Molina Roldán, Elena Milagrosa
Ortega Medina, Luis
Perez Alonso, Pablo
Sáez Rodríguez, María del Carmen

> INFORMACIÓN DETALLADA DEL GRUPO:

Desde el año 2001 nuestro grupo de a Facultad de Biología de la Universidad Complutense de Madrid ha venido desarrollando una línea de investigación centrada en el estudio de los mecanismos moleculares que subyacen a la acción antitumoral de los cannabinoides.

Mecanismo de acción antitumoral de los cannabinoides

Uno de los objetivos de nuestra investigación es tratar de diseccionar los mecanismos moleculares responsables de la acción antitumoral de los cannabinoides. Dicho objetivo está encaminado, no sólo a optimizar la acción de estos compuestos, sino también a identificar nuevas dianas moleculares que permitan el diseño de estrategias farmacológicas encaminadas a reducir el crecimiento tumoral.

Optimización de la acción antitumoral de los cannabinoides

Una de las principales razones de la elevada mortalidad de muchos tumores (y en particular del glioblastoma multiforme) es su elevada resistencia a los tratamientos convencionales. Por ello, resulta especialmente importante tratar de establecer nuevas terapias selectivas que apliquen la combinación más eficaz de agentes antitumorales a cada paciente y tipo de tumor. Algunos de los proyectos en marcha en nuestro grupo están analizando los factores de resistencia a la acción de los cannabinoides así como desarrollando posibles terapias combinadas que mejoren le eficacia de estos fármacos.

Papel dual de la autofagia en cáncer

Una de las posibles nuevas dianas de acción de fármacos antitumorales que hemos identificado en nuestras investigaciones es la estimulación de la autofagia. La autofagia  es un complejo proceso celular que permite la autodigestión de determinados componentes citoplasmáticos y que puede tener tanto un carácter cito-protector como promover la muerte celular. Uno de los proyectos en marcha en el laboratorio pretende determinar los mecanismos reguladores diferenciales que conducen a la estimulación de la muerte mediada por autofagia de las células tumorales.

> OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

1. Desarrollo de un ensayo clínico para evaluar la eficacia terapéutica de los cannabinoides en combinación con temozolomida en Glioblastoma multiforme.
2. Identificar y desarrollar (en modelos preclínicos) nuevas aproximaciones terapéuticas para el tratamiento de tumores cerebrales y otros tipos de tumores basadas en (i) la utilización de fármacos que actúen de manera selectiva sobre dianas moleculares que están implicadas en la resistencia a la acción de los cannabinoides y otros fármacos antitumorales (ii) la estimulación de la muerte mediada por autofagia.
3. Identificar las bases moleculares de la acción diferencial de los cannabinoides en células transformadas y no transformadas.
4. Identificar las bases moleculares de la activación de la ruta de muerte mediada por autofagia.
5. Identificar el papel de la autofagia en el desarrollo y progresión tumoral.
6. Identificar el papel de la proteínas Tribbles en el desarrollo y progresión tumoral.

> LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN LIGADAS A LOS OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

1. Análisis de los factores moleculares asociados a la resistencia/sensibilidad de los pacientes con Glioblastoma multiforme al tratamiento combinado con Sativex y temozolomida.
2. Análisis del papel del eje Midquina/ALK en la gliomagénesis, eficacia a nivel preclínico de terapias basadas en la inhibición de dicho eje señalizador en combinación con cannabinoides y otros agentes antitumorales en el tratamiento del Glioblastoma multiforme.
3. Análisis del mecanismo de acción de los cannabinoides en células tumorales.
4. Análisis del papel de los esfingolípidos en la estimulación de la muerte mediada por autofagia en células tumorales.
5. Análisis del papel de diversos genes implicados en el control de la Autofagia en el desarrollo y progresión tumoral.
6. Análisis del papel de las proteínas Tribbles en el desarrollo y progresión tumoral.

OTROS MIEMBROS DEL GRUPO:

Day, Jack
González Martínez, José
Hernández Tiedra, Sonia
López Valero, Israel
Lorente Pérez, María del Mar
Martinez Martinez, Esther
Orea Soufi, Alba
Sáiz Ladera, Cristina
Salazar Roa, María
Salvador Tormo, Nélida

> INFORMACIÓN DETALLADA DEL GRUPO:

Nuestro grupo está centrado en el estudio de distintas rutas de transducción de señales y su función en la regulación de funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, apoptosis, adhesión, migración e invasión celular con el objetivo de caracterizar el papel de dichas rutas en la fisiopatología hepática, en los procesos tumorales y en las patologías cardiovasculares. Entre las rutas estudiadas destacan las MAPKs, especialmente p38 MAPKs; el factor de intercambio de nucleótidos, C3G; los receptores tirosina quinasa, en particular Met y el receptor del EGF; así como algunos miembros de la superfamilia del TGF-beta,  concretamente TGF-beta y BMP9, y sus receptores. Como herramientas de estudio usamos distintos modelos in vivo e in vitro, que incluyen modelos de ratón knock-out condicionales, de p38alpha, y c-met, y modelos de ratones transgénicos con sobreexpresión de C3G silvestre o C3G sin el dominio catalítico en plaquetas; y un transgénico que expresa una forma mutante del EGFR específicamente en el hígado; así como células primarias y líneas celulares procedentes de estos modelos, tales como hepatocitos, y células progenitoras adultas hepáticas, y líneas celulares tumorales de distinto origen. El grupo cuenta con una amplia experiencia en el desarrollo de estudios de caracterización de los mecanismos moleculares que median las acciones de estas señales, y la intercomunicación entre diferentes rutas de señalización.

En definitiva, el objetivo último de nuestra investigación es contribuir al conocimiento de la red de señales que controlan la fisiopatología hepática, el crecimiento tumoral y las enfermedades cardiovasculares, especialmente, su conexión con las plaquetas, esperando que este conocimiento pueda ser aplicado en la búsqueda de herramientas terapeúticas frente a distintas patologías.

> OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

1. Caracterización de la función de C3G en la invasión y progresión tumoral.
2. Estudio del papel de C3G plaquetario en patologías cardiovasculares.
3. Estudio del papel de las rutas HGF/Met, TGF- y EGFR en el daño hepático crónico y carcinoma hepatocelular.
4. Estudio de mecanismos moleculares que relacionan la obesidad y el desarrollo del carcinoma hepatocelular.

> LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN LIGADAS A LOS OBJETIVOS ESTRATÉGICOS:

1. Análisis del papel que juega C3G en los procesos de migración, invasión y crecimiento tumoral. Interacción con la ruta de p38MAPK.
2. Estudio y caracterización de la función de C3G plaquetario como regulador de la función cardiaca, angiogénesis y su posible impacto en patologías tromboembólicas.
3. Análisis in vivo e in vitro de la interacción funcional entre las vías de TGF-(TGF- y BMP9) y de receptores tirosina quinasa (Met y EGFR) en la regulación de las conversiones fenotípicas y la función de las células hepáticas.
4. Búsqueda de biomarcadores de progresión a carcinoma hepatocelular en pacientes obesos .

> OTROS MIEMBROS DEL GRUPO:

Addante, Annalisa
Almalé del Barrio, Laura
Fernández García de Castro, Margarita
Herrera González, Blanca María
Roncero Romero, Cesáreo
Sequera Hurtado, Celia
Sánchez Muñoz, Aránzazu